Най-новият доклад на проучването D:A:D, най-мащабното кохортно проучване, проследяващо ефектите от прилагането на медикаментите за лечение на ХИВ, публикуван в престижното издание
Journal of infectious Diseases, съобщава за продължителна връзка между приемана в момента или прекъсната наскоро терапия с двата нуклеозидни инхибитора на обратната транскриптаза (НИОТ)
abacavir и
ddI (didanosine) и миокардния инфаркт.
Пациентите, които продължават лечение с тези медикаменти или са прекратили приема им не по-рано от шест месеца преди изследването, са били съответно със 70% и 30% повишен риск от развитие на миокарден инфаркт по време на проучването, дори след отчитането на другите рискови фактори за инфаркт като нива на липидите в кръвта, диабет и високо кръвно налягане.
За първи път проучването D:A:D съобщава също за макар и по-слабо нарастващ риск от инфаркт, свързан с общата продължителност на приема на abacavir. С други думи, рискът от развитие на миокарден инфаркт нараства с всяка следваща година на приемане на лекарственото средство и остава след прекратяването на приема му.
Съобщава се също и за повишен риск от сърдечен инфаркт с всяка следваща година на приема на протеазните инхибитори
lopinavir/ritonavir (Kaletra) и
indinavir (независимо дали приеман самостоятелно или с
ritonavir като бустер), но не и за други протеазни инхибитори.
При приемащите lopinavir/ritonavir и indinavir в момента на проучването не се открива повишен риск, което означава, че решаващият фактор за възникване на миокарден инфаркт при тях е общият брой месеци на терапия с лекарственото средство, дори и това да се е случило в миналото, без значение дали пациентът приема медикамента в момента или не.
Причината за направеното разграничение между настояща и кумулативна експозиция на изследваните лекарства е, че по този начин се прави разлика между риск от остри странични ефекти, който нараства веднага с началото на приема на медикамента, но спира с прекратяване на приема, и риск от хронични и трайни странични ефекти, които могат да да се проявят едва след няколко години, но които също могат да продължат и дори да се влошат след прекратяването на приема на лекарственото средство. Първият модел изглежда е свързан с двата инхибитора на обратната транскриптаза, докато вторият се отнася до някои протеазни инхибитори.
Когато изследващите анализирали повторно резултатите от проучването, като включили само пациентите, прекратили приема на протеазните инхибитори по-рано от шест месеца от възникването на инфаркта на миокарда, не установили практически никаква промяна при тях по отношение на намаляване на риска от настъпаване на инфаркт, което показва, че повишеният риск остава дълго време след преустановяването на приема на тези протеазни инхибитори.
При нито едно от другите изследвани лекарства за лечение на ХИВ, в това число и
tenofovir, не се открива повишен риск от миокарден инфаркт, въпреки че трябва да се има предвид, че данните за tenofovir са едва от три години, което води до голяма степен на несигурност относно изводите за риска от развитие на инфаркт на миокарда.
Изследователите напомнят на читателите, че поради кохортния характер на проучването D:A:D, резултатите от него “не бива да се приемат като отразяващи причинно-следствени връзки и трябва да се интерпретират с пределно внимание поради възможността от объркване”.
Първоначалните резултати, които изследователите оповестяват са 12% повишение на риска от миокарден инфаркт за всяка година от приема на indinavir (със или без бустиране с ritonavir) и 13% повишение на риска за всяка година от приема на lopinavir/ritonavir.
В предишни години проучването D:A:D не е разполагало с достатъчно данни относно нивата на кръвните липиди (холестерол и триглицериди) на пациентите, за да ги вземе предвид. Понастоящем обаче са събрани достатъчно данни, за да се вземат предвид тези фактори при отчитането на риска. След вземането под внимание на липидните нива, повишението на риска за всяка година от приема на медикамента, независимо от нивата на липидите, е съответно 8% за indinavir и 9% за lopinavir/ritonavir. Въпреки че са по-ниски, процентите остават статистически значими.
Съобразяването с липидните нива обяснява също защо увеличението на риска от миокарден инфаркт при пациентите, приемащи в момента abacavir или прекъсвали приема непосредствено преди проучването, е паднало от 90% в последния доклад на 70% в настоящия; съответната промяна в процентите за ddI е от 40% на 30%. Все пак обаче фактът, че рискът от развитие на миокарден инфаркт се увеличава със 7% за всяка година от приема на abacavir, е ново откритие и не се повлиява от вземането предвид на други рискови фактори.
Същевременно други проучвания, и в частност
широкомащабно проучване сред американски ветерани от армията, не откриват никаква връзка между abacavir и миокардния инфаркт, докато други все пак откриват връзка между abacavir и специфични промени в индикаторите на съдовото възпаление.
Според някои от изследователите наблюдаваното при abacavir увеличаване на риска се дължи на “насочена случайност” – което означава, че на пациенти с определена характеристика е вероятно предписването на точно определено лекарство и че именно тази характеристика може да прави възникването на миокарден инфаркт по-вероятно, a не самият медикамент. По този начин въпреки отсъствието на пряка причинно-следствена връзка, наличието на характеристиката Z би направила както характеристиката A (провеждане на лечение с abacavir), така и характеристиката B (възникване на миокарден инфаркт) по-вероятни.
В случая с проучването сред американските военни ветерани изследователите смятат, че са открили характеристиката Z в лицето на бъбречните заболявания. Тъй като tenofovir може да обостри бъбречното увреждане, се приема, че на пациентите с бъбречни заболявания с по-голяма вероятност вместо tenofovir се назначава abacavir.
Бъбречните заболявания със сигурност увеличават дългосрочния риск от развитие на миокарден инфаркт с около 48%, а в хода на проучването сред ветераните е наблюдавано огромно нарастване на този риск: при ХИВ-позитивните пациенти с бъбречно заболяване е четири пъти по-висок (400%), докато приемът на abacavir увеличава риска само със 17%, което е статистически незначимо.
Вземането предвид обаче на бъбречното заболяване при проучването сред ветераните оказва от друга страна много слабо влияние върху резултатите за риска, свързан с приема на abacavir.
В хода на проучването D:A:D до момента не са събирани данни за наличие на бъбречни заболявания у участниците. Но изследователите наблягат на факта, че съществува незначителна разлика по отношение на данните за риск от миокарден инфаркт, събирани от пациентите на лечение с tenofovir и с abacavir.
Лекуваните с abacavir пациенти в най-голяма степен страдат диабет и имат фамилна анамнеза за миокарден инфаркт, но от друга страна, пациентите с tenofovir са с най-висока честота на високо кръвно налягане, което е силно свързано с развитие на бъбречно заболяване. Така или иначе разликите в профила на риска са много малки и статистически незначими. Затова изследователите на D:A:D проучването продължават да твърдят, че повишеният риск при пациентите не може да се обясни единствено с разликите в другите рискови фактори за миокардния инфаркт.
Освен това те изтъкват, че натрупаният риск от протеазните инхибитори (и вероятно от abacavir), въпреки че изглежда малък, се изразява в значителен клиничен риск с течение на времето. Увеличаването с 13% на година на риска при прием на lopinavir/ritonavir, например, се превръща в 84%-ов риск за период от пет години. Това се равнява грубо на нарастване на риска с всеки 10 години напредване на възрастта.
Въпреки казаното, повишеният риск при приема на лекарства за лечение на ХИВ остава малък в сравнение с други характеристики. При кохортното проучване D:A:D наличието на висок скор по Фрамингам (изчислен риск от развитие на миокарден инфаркт през следващите десет години от живота) повишава риска четирикратно, а умерено висок скор по Фрамингам – двукратно. Високото кръвно налягане или диабетът увеличават риска повече от три пъти, наличието на повишени липиди засилва абсолютния риск с 69%, а тютюнопушенето – с 56%.
Разбира се нелекуваната ХИВ-инфекция сама по себе си увеличава риска от развитие на миокарден инфаркт. В известното проучване SMART, което сравнява непрекъснатия прием на лечение за ХИВ с прекъсвания на терапията, контролирани посредством броя на CD4 клетките, прекъсването на приема на медикаментите увеличава риска от миокарден инфаркт с 57% , а приемът на abacavir - с 80%.
Голямата част от участниците в проучването SMART, които са в групата на прекъсващите терапията, са приемали преди лечение за ХИВ или са започнали наскоро. Много малка част от тях не са приемали изобщо лечение преди това.
Според една от теориите проучванията, които показват връзка между abacavir и миокардния инфаркт, включват главно пациенти, които вече са приемали лечение за ХИВ, докато тези, които не установяват такава връзка, включват пациенти, нелекувани до момента и започнали терапия с abacavir. Смята се, че повишеният риск от приема на абакавир е бил маскиран от намаляването на риска поради контролираната репликация на ХИВ.
Спорът относно това дали привидният риск от приема на abacavir е действителен или се дължи на някакъв друг фактор остава неразрешен. Две проучвания, например, наблягат върху значението на допълнителния прием от страна на ХИВ-позитивните хора на леки наркотици като рисков фактор, който следва да бъде взет предвид, особено след като едно американско проучване, установи, че приемът на кокаин увеличава риска от миокарден инфаркт с 770%.
Докато въпросът не се разреши окончателно, единственото което ръководствата за лечение могат да препоръчват е пациентите на лечение с abacavir-съдържаща комбинация да се “анализират” внимателно, за да се прецени възможността медикаментът да бъде заменен с друг.
Но също така и да подчертават, че за всеки отделен човек прекомерните рискове от приема на abacavir са малки и въпреки че е важно да се справяме с всеки подлежащ на отстраняване риск, това не трябва да става за сметка на справяне с други по-значими ключови и подлежащи на модифициране рискови фактори.